Deel van onze Health & Life Science Series
In dit artikel gaan we in op de transformerende mogelijkheden van AI-technologie voor het ontdekken van geneesmiddelen. Na een inleiding over de uitdagingen waarmee de farmaceutische industrie wordt geconfronteerd, bespreken we drie verschillende aspecten van de manier waarop AI-technologie wordt gebruikt om deze uitdagingen op te lossen.
Het eerste onderwerp is een overzicht van enkele van de samenwerkingsverbanden tussen de farmaceutische sector en aanbieders van AI-oplossingen. Hier geven we inzicht in welk aspect van de technologie aan de basis ligt van de samenwerking.
Het tweede aspect is hoe cloudoplossingen en cloudaanbieders de toepassing van AI-technologie diepgaand hebben vergemakkelijkt.
Ten slotte beschrijven we hoe sommige barrières voor een volledige goedkeuring van AI worden overwonnen met een nieuw AI-paradigma dat ” Explanatory AI ” wordt genoemd.
Introductie
Het doel van de ontdekking van geneesmiddelen is nieuwe geneesmiddelen te vinden die een bepaalde ziekte kunnen helpen voorkomen of behandelen. Hoewel er veel verschillende soorten geneesmiddelen bestaan, zijn veel van die geneesmiddelen kleine chemisch gesynthetiseerde moleculen die zich specifiek kunnen binden aan een doelmolecuul – meestal een eiwit dat betrokken is bij een ziekte.
Traditioneel screenen onderzoekers grote bibliotheken van moleculen om kandidaten te identificeren die mogelijk een geneesmiddel kunnen worden. Hoewel een rationele structuurgebaseerde aanpak van geneesmiddelenontwerp in de loop van de tijd steeds gebruikelijker is geworden, vereist deze aanpak vandaag nog steeds meerdere ontwerp-, synthese- en testrondes. Omdat het over het algemeen moeilijk te voorspellen is welke chemische structuur zowel de gewenste biologische effecten als de eigenschappen die nodig zijn om een doeltreffend geneesmiddel te worden, zal hebben, blijft het proces van het ontdekken van geneesmiddelen duur en tijdrovend.
Wanneer een nieuw geneesmiddel potentieel blijkt te hebben in een laboratorium, kan het toch falen in klinische studies. Het is zelfs zo dat minder dan 10% van de potentiële geneesmiddelen op de markt komt na fase I proeven [1]. Het is dan ook niet verwonderlijk dat onderzoekers de ongeëvenaarde gegevensverwerkingscapaciteit van AI gebruiken om de ontdekking van nieuwe geneesmiddelen te versnellen en de kosten ervan te verminderen. AI-technologieën hebben de mogelijkheid om het ontwikkelen van geneesmiddelen te versnellen, innovatie te stimuleren, de efficiëntie van klinische proeven te verbeteren of de toediening van geneesmiddelen te helpen controleren.
Drie gebieden waar AI al een krachtig hulpmiddel is, zijn target-identificatie, target deconvolution en de novo molecular design. Bij target-identificatie vergemakkelijkt AI de holistische identificatie van nieuwe doelen door gebruik te maken van multidimensionale databronnen, waaronder omics, tekst en afbeeldingen, of openbare databases. Anderzijds verbetert AI de snelheid en efficiëntie van het zoeken in bibliotheken van reeds bestaande verbindingen naar resultaten die levensvatbare actieve ingrediënten voor nieuwe geneesmiddelen zouden kunnen zijn (target deconvolution).
Bij de novo moleculair ontwerp kanAI chemische eigenschappen mogelijk grondiger en sneller analyseren en op maat maken dan teams van wetenschappers die traditionele methoden gebruiken. Naast het ontwerpen van nieuwe chemische verbindingen is de synthetische haalbaarheid – het vermogen om de verbinding te synthetiseren – een van de uitdagingen van AI-gestuurd de novo drug design.
Fact Box 1
Tenslotte zijn proteïne-ligand interacties kwantum systemen die gebaseerd zijn op kwantum fysica. Exacte methoden om deze systemen te voorspellen zijn momenteel rekenkundig onuitvoerbaar voor standaardcomputers, terwijl benaderingsmethoden vaak niet nauwkeurig genoeg zijn wanneer interacties op atomair niveau cruciaal zijn. Een volledige simulatie van deze systemen zal wellicht mogelijk zijn met toekomstige quantumcomputertechnologie.
AI en farmaceutische samenwerkingen
In een enquête die eind 2021 werd gehouden onder professionals uit de farmaceutische industrie, wees 40% van de respondenten AI aan als de technologie die naar verwachting in 2022 de grootste impact zal hebben in de sector. Een vergelijkbaar percentage is ook van mening dat O&O het meest zou profiteren van digitalisering in de farmaceutische sector [2].
De afgelopen jaren hebben biofarmaceutische bedrijven strategieën aangenomen om AI te integreren in het ontdekkingsproces; zoals het oprichten van teams van AI-experts en data-analisten, het investeren in startups, of het aangaan van samenwerkingsverbanden met techgiganten en/of onderzoekscentra. Volgens deskundigen is de belangrijkste motivatie achter deze samenwerkingsverbanden de toegang tot bepaalde kritische gegevens of het feit dat de AI-partner een nuttig en toegankelijk digitaal product levert voor een AI-oplossing.
Fact Box 2
Topfarmaceutische bedrijven, waaronder Roche, Pfizer, Merck en AstraZeneca, zijn al enkele jaren geleden begonnen samen te werken met bedrijven in de AI-wereld. In een voorbeeld uit 2018 vormde het Massachusetts Institute of Technology (MIT) met Novartis en Pfizer het Pharmaceutical Discovery and Synthesis consortium. Het doel van dit consortium was om de barrières tussen AI en onderzoek naar geneesmiddelenontdekking weg te nemen en de inspanningen te richten op relevante problemen in het veld.
Vandaag de dag zijn er meerdere voorbeelden van partnerschappen tussen farmaceutische bedrijven en grote tech- of AI-georiënteerde bedrijven. Hieronder vallen Pfizer-IBM Watson, Novartis-Microsoft, Sanofi-Excentia en andere (figuur 1). Afgezien van partnerschappen zijn er tot dusver niet veel fusie- en overnameactiviteiten geregistreerd. In sommige gevallen hebben farmaceutische bedrijven een gedeeltelijke aankoop gedaan om in de raad van bestuur van het AI-bedrijf te zetelen en de koers ervan mee te bepalen.
AI wordt aangedreven door big data. AI is vooral in staat enorme hoeveelheden gegevens te consumeren en subtiele en complexe patronen te leren. In chemische processen biedt AI de mogelijkheid om een grotere ruimte van structuren en interacties te doorzoeken. Dit is de basis van de samenwerking tussen het AI-bedrijf Iktos en Pfizer of Merck KGaA.
Gegevens over chemische screening en screening van kleine moleculen zijn niet de enige soort gegevens waar AI-technologie een belangrijke bijdrage kan leveren. Datasets die van cruciaal belang zijn voor het opzetten van klinische proeven, profiteren ook van AI. Elektronische gezondheidsdossiers, demografische gegevens van patiënten, de resultaten van eerdere klinische proeven of informatie uit omics-velden zijn allemaal soorten gegevens die kunnen worden gebruikt als input voor AI-modellen voor het ontwerpen van proeven. Dit is bijvoorbeeld de basis van de samenwerking van Janssen met bedrijven zoals Komodo Health.
Bestaande gegevens kunnen beperkingen hebben in verband met kwantiteit, kwaliteit of geschiktheid voor specifieke toepassingen. Daarom heeft het genereren van gegevens specifiek met AI-toepassingen in het achterhoofd sterk aan belang gewonnen.
Ten minste twee bedrijven hebben deze doelstelling als basis: Insitro en Recursion. Het laatstgenoemde bedrijf gebruikt beelden van miljoenen cellen die met genetische en chemische verstoringen zijn behandeld om de relatie tussen verstoringen en de morfologische kenmerken van cellen te onderzoeken. In 2020 vond Bayer deze aanpak veelbelovend genoeg om een overeenkomst te sluiten met Recursion om te werken aan fibrotische aandoeningen.
Figuur 1. Overzicht van een aantal samenwerkingen tussen farmaceutische en AI bedrijven.
Cloud gebruik bij ontdekking van geneesmiddelen
In de afgelopen 25 jaar is virtuele screening voor potentiële kleine moleculen de dominante technologie geweest bij het ontdekken van geneesmiddelen. Virtuele screening genoot van de computationele mogelijkheden van Computer-Aided Drug Discovery (CADD) en het conceptuele framework van High Throughput Screening technology.
Het principe van virtuele screening bestaat erin een 3D-model van het doelwit te bouwen en zoveel mogelijk kleine potentiële moleculen in het dock te plaatsen om in te schatten hoe goed zij zouden kunnen binden. Het modelleren van 3D-structuren is een complexe taak, die normaliter wordt geoptimaliseerd voor de prestaties van systemen die op een bepaald moment beschikbaar zijn. Dit betekent dat een systeem dat 10 jaar geleden werd ontworpen, nauwkeurige resultaten zou opleveren met hardware met slechts 3% van het vermogen van het huidige vergelijkbare systeem.
Het bedrijfsmodel voor virtuele screening vereist de aanschaf van de krachtigste computerservers en grafische systemen die betaalbaar zijn, evenals licenties voor een breed scala van dure modelleringssoftwareplatforms. Deze apparatuur wordt vaak naar behoefte van de onderzoekers gebruikt, in sommige gevallen op volle kracht en soms stationair draaiend. Dit is geen kosteneffectieve oplossing.
Het gebruik van cloud computing heft deze beperkingen op. Cloud computing-middelen worden op aanvraag verkocht, meestal per uur, zijn elastisch en worden volledig beheerd door de leverancier. Dit biedt een krachtig alternatief voor de enorme interne middelen die nodig zouden zijn om virtuele screening te realiseren.
Aangezien met cloud resources het rekenvermogen niet langer een beperking is, kan CADD en effectieve virtuele screening worden ontwikkeld, zonder compromissen te sluiten over de kwaliteit en nauwkeurigheid van het modelleringsinstrument.
Vandaag de dag gebruiken verschillende farmaceutische bedrijven prominente cloudproviders om hun onderzoeksprogramma’s aan te sturen. AWS, bijvoorbeeld, is een belangrijk element geworden in onderzoek, ontwikkeling en productieprocessen bij Moderna. Moderna’s mRNA-platform maakt gebruik van de rekencapaciteit van AWS om een verscheidenheid aan algoritmen uit te voeren die individuele mRNA-moleculen ontwerpen. Met AWS kan het bedrijf de tijd verkorten die nodig is om nieuwe moleculen op de markt te brengen – iets wat een paar jaar geleden nog onmogelijk was.
Alphabet heeft Cloud ook gecombineerd met AI als middel om het onderzoek in de biowetenschappen te versnellen. In 2014 namen ze het Londense bedrijf DeepMind over. Vier jaar later deed DeepMinds’ AlphaFold mee aan een eiwitvouw wedstrijd waar het 97 andere deelnemers versloeg in het accuraat voorspellen van eiwitstructuren, waarmee het deze moeilijke uitdaging voor het eerst oploste.
Naast hun werk aan eiwitstructuren heeft Alphabet onlangs een nieuw bedrijf geïntroduceerd, Isomorphic Laboratories, dat een revolutie belooft teweeg te brengen in de ontdekking van geneesmiddelen door gebruik te maken van de technologie die is ontwikkeld door zusterbedrijven DeepMind en AlphaFold.
Explainable AI
Veel organisaties willen AI inzetten, maar voelen zich er niet prettig bij om het AI-model meer invloedrijke beslissingen te laten nemen omdat ze het model niet vertrouwen. Daarom moeten belanghebbenden begrijpen hoe AI tot een bepaald resultaat is gekomen en moeten zij vanuit het perspectief van een expert vertrouwen krijgen in de kwaliteit van het resultaat. Dit is waarom AI ‘uitlegbaarheid’ van belang is.
Hoe bouwen we vertrouwen in AI-modellen op? We laten zien hoe het model werkt. In het bijzonder beschrijven we de algemene structuur van het model, maar we kwantificeren ook hoeveel de verschillende kenmerken bijdragen tot een specifieke voorspelling. Deze methoden zijn typerend voor een nieuw soort AI-methodologie die Explainable AI (XAI) wordt genoemd.
Wat de beoordeling van een specifieke voorspelling betreft, zijn twee algoritmische oplossingen vermeldenswaard. Dit zijn Local Interpretable Model-agnostic Explanations (LIME) en SHapley Additive ExPlanations (SHAP) [3]. Beide algoritmen bieden een post-hoc verklaring van de logica van het systeem die helpt bij de evaluatie van de prestaties, zelfs van black-box AI-systemen waarvan de innerlijke operaties niet bekend zijn (Fact Box 3).
XAI wordt actief onderzocht in zowel de publieke als de private sector. Grote cloud providers zoals GCP en IBM hebben XAI tools geïntegreerd in hun platformen [4 & 5]. Een groep onderzoekers aan de TU Berlijn ontwikkelt een verzameling van metrieken voor XAI met de naam QUANTUS [6]. Anderzijds heeft het Amerikaanse DARPA ook een Explainable AI-programma [7] dat tot doel heeft ” glass box ” modellen te produceren die uitlegbaar zijn voor een ” human in the loop “.
Een van de beperkingen van het gebruik van XAI bij het ontdekken van geneesmiddelen is de chemische taal die wordt gebruikt om de beslissingsruimte van het model weer te geven. Er is aanzienlijke vooruitgang geboekt bij de ontwikkeling van “low level” moleculaire representaties van verbindingen die zowel geschikt zijn voor AI als begrijpelijk voor chemici. Deze representaties zijn gewoonlijk gebaseerd op string-representaties van moleculen. Een populair voorbeeld hiervan is het Simplified Molecular Input Line Entry System (SMILES) [8].
XAI voor drug discovery ontbeert momenteel een open-community platform waar onderzoekers synergetisch kunnen werken en software en tools voor model interpretatie kunnen delen. EU-projecten zoals MELLODDY [9] voor het delen van gegevens en het gezamenlijk ontwikkelen van modellen zonder dat bedrijfseigen informatie wordt prijsgegeven, vormen een belangrijke eerste stap.
Fact Box 3
Conclusie
De huidige gezondheidszorg wordt geconfronteerd met een aantal complexe uitdagingen, zoals de gestegen kosten van geneesmiddelen en therapieën, die vragen om transformationele veranderingen op dit gebied. AI kan belangrijke bijdragen leveren die verder gaan dan het versnellen van het tijdstip waarop nieuwe producten op de markt komen. Het kan bijvoorbeeld gaan om de manier waarop patiënten een geneesmiddel gebruiken en erop reageren.
Andere bijdragen van AI aan de farmaceutische sector kunnen zijn: geneesmiddelen in de juiste doseringsvorm ontwikkelen, helpen bij snelle besluitvorming bij de productie van geneesmiddelen, wat kan leiden tot producten van betere kwaliteit en consistentie van partij tot partij, helpen bij het ontwerpen en werven van patiënten voor klinische proeven, of bijdragen tot de veiligheid en werkzaamheid van het product tijdens klinische proeven (figuur 2).
Figuur 2. AI kan helpen bij complexe taken van de verschillende ontdekkingsfasen
Het volledige succes van AI hangt af van de beschikbaarheid van een aanzienlijke hoeveelheid gegevens. Andere uitdagingen die een volwaardige toepassing van AI in de farmaceutische industrie in de weg kunnen staan, zijn het gebrek aan geschoold personeel om AI-platforms te bedienen, een beperkt budget voor kleine organisaties, vrees voor banenverlies en scepsis over de conclusies die de AI trekt.
Hoewel er nog geen geneesmiddelen op de markt zijn die zijn ontwikkeld met op AI gebaseerde benaderingen, geeft een verwachte groei van 30% van 2017 tot 2025 aan dat AI in de nabije toekomst waarschijnlijk een revolutie teweeg zal brengen in de farmaceutische en medische sector.
Lees meer van onze deskundigen en over ons werk in de gezondheids- en biowetenschappen hier.
Endnotes:
[1] “Clinical Development Success Rates 2006-2015 – Biotechnology ….”
[2] GlobalData Healthcare, “AI will trend as the most disruptive technology in the pharmaceutical sector in 2022”,
2022
[3] SHAP, “Welcome to the SHAP documentation”, 2018
[4] Google Cloud Platform, “Explainable AI SDK”, n.d.
[5] IBM Research Trusted AI, “AI Explainability 360”, n.d.
[6] UMILAB, “Understandable Machine Intelligence Lab”, n.d.
[7] Darpa, “Explainable Artificial Intelligence (XAI)”, 2018
[8] Daylight Chemical Information Systems, “SMILES – Daylight Theory”, n.d.
[9] https://www.melloddy.eu/
